Históricamente, gran parte de Molise se identifica con el antiguo Samnio. A partir del siglo III a. C. sufrió la invasión de los romanos, que crearon sus propias colonias en los principales centros habitados ya existentes (Isernia y Venafro). A la caída del Imperio romano, el territorio molisano fue devastado por los godos (535-553), y luego también en el Ducado longobardo de Benevento. El nombre Molise aparece a mediados de la Edad Media para identificar un condado, en concreto, proviene de Guimond de Moulins (en italiano: Guidomondo De Molisio, Guidmondo De Molisio, Guimondo De Molisio), señor normando del siglo XI, en origen de la gran familia italo-normanda de los De Moliso.